Stand der Aktivitäten (Februar 2017)

AP 1: PASSOS-Herzstudie

Institut für Medizinische Biometrie, Epidemiologie und Informatik
Johannes-Gutenberg Universität Mainz

Klinik und Poliklinik für Radioonkologie und Strahlentherapie
Johannes-Gutenberg Universität Mainz

Frauenklinik, Universitätsklinikum Würzburg
Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe
Universitätsklinikum Ulm

Klinik für Strahlentherapie und Radioonkologie
Universitätsklinikum Ulm

Epidemiologie

  1. Aufbau einer Kohorte am Standort Mainz
    Die Rekrutierung der Mainzer Kohorte erlaubte den Einschluss von ca. 1500 Patientinnen der Universitätsmedizin Mainz.
  2. Mortalitäts-Follow-up
    Der Vitalstatus der Patientinnen der Kohorte (über Einwohnermeldeämter) wurde recherchiert. Wenn kein Leichenschauschein vorlag, wurde er zur Ermittlung von Krebstodesfällen mit dem Krebsregister Rheinland-Pfalz abgeglichen.
    Todesursachen wurden nach ICD10 codiert.
  3. Befragung zur kardialen Morbidität
    Die Fragebögen und evtl. Erinnerungsschreiben wurden ausgesendet: Responserate von 56%. Die Daten wurden eingegeben.
    Angaben zur kardialen Morbidität wurden bei niedergelassenen Ärzten validiert, soweit von Patientinnen gebilligt: Responserate von 85%.
    Plausibilitätsprüfungen wurden durchgeführt.

Dosimetrie

Eine exakte Dosimetrie wurde bei 393 + 398 Patientinnen aus Mainz + Ulm für 7 Herz-Strukturen durchgeführt.
Technische Behandlungsdaten aus der Radioonkologie für 1019 Mainzer Patientinnen mit Strahlentherapie wurden ermittelt.
Klinische Akten wurden zusammengeführt, ergänzt und mit diesen Daten korrigiert.
Detaillierte Dosisanalyse für exakt dosimetrierte Stichprobe nach aktueller SOP für mehrere Herzstrukturen und DVH-Metriken. Zur Genauigkeit der retrospektiven Dosisanalyse wurden Untersuchungen durchgeführt.
Vorhersagemodelle für drei Dosis-Metriken in allen Herz-Strukturen wurden entwickelt mit Quantifizierung des Vorhersagefehlers.

AP 2: Dosimetrie Therapieverfahren Brustkrebs

Klinik und Poliklinik für Strahlentherapie
Universität Rostock

Klinik für Strahlentherapie und Radioonkologie
Universitätsklinikum Leipzig

An den Universitäten Leipzig und Rostock wurden retrospektiv Bestrahlungspläne mit Hilfe verschiedener Bestrahlungstechniken für rund 150 Patientinnen erstellt (3D-CRT, IMRT, Brachytherapie, hybride Techniken) und sowohl klinische, geometrische als auch dosimetrische Parameter aufgenommen. Bei der Betrachtung der Dosis-Volumen-Beziehungen hat sich gezeigt, dass die Verteilung von Hoch- und Niedrigdosisvolumina innerhalb nahegelegener Risikoorgane unter Verwendung verschiedener Bestrahlungstechniken zum Teil sehr stark variiert. Zudem erhöht sich unter Verwendung der IMRT-Technik in fast allen Fällen die mittlere Dosis nahegelegener sowie entfernter Risikoorgane um ungefähr 5-20%. Eine explizite Schonung des Herzens unter Verwendung der IMRT Technik z.B. führt zwar zu einer moderaten Verringerung des Hochdosisvolumens im Myocard, erhöht gleichzeitig die Lungendosis zum Teil um ein Vielfaches des Wertes der entsprechenden Schonung des Herzens. Die Dosis der kontralateralen Mamma steigt ungefähr um den Faktor 2-3 bei Verwendung der IMRT Technik. Inwiefern einzelne Techniken für die Wahrscheinlichkeit des Eintretens von Sekundärkarzinomen entscheidende Vorteile mit sich bringen, soll unter Analyse der erhobenen Daten mit Hilfe der Kombination von Hoch- und Niedrigdosis Modellen beantwortet werden. Die Korrelationen bestimmter geometrischer Parameter der Patientinnen mit dosimetrischen Parametern haben bisher keine soliden Ergebnisse liefern können mit deren Hilfe sich allein anhand geometrischer Parameter ohne vorangegangene physikalische Planung die Dosisbelastung für die Patientin vorhersagen läßt.

 

Abteilung für Medizinische Strahlenphysik und Diagnostik
Helmholtz Zentrum München

Ziel ist es es, einen Vergleich zwischen Organdosen aus dem Bestrahlungsplan und mittels Monte-Carlo-Transportrechnungen an einem exemplarischen Patientendatensatz durchzuführen. Da eine Ganzkörper-Segmentierung eines aktuellen klinischen Datensatzes zeitlich aufwendig ist, wird ein im HMGU bestehender Datensatz in ein Format umgewandelt, das von der Bestrahlungsplanung verarbeitet werden kann. Für diesen Datensatz wird dann ein hypothetischer Bestrahlungsplan von der Universitätsklinik Rostock erstellt, der dann auch mittels Monte-Carlo-Simulationen reproduziert wird. Da die genauen Bestrahlungsparameter bei äußerer Bestrahlung stark herstellerabhängig und teilweise proprietär sind, wird eine brachytherapeutische Behandlung simuliert.

AP 3: Dosimetrie Diagnostik Herzerkrankungen

Abteilung für Medizinische Strahlenphysik und Diagnostik
Helmholtz Zentrum München

Im Rahmen dieses Arbeitspaketes wurden mehrere von der TUM zur Verfügung gestellte Patienten-Datensätze zur Etablierung und Validierung der Methodik einer patientenspezifischen Dosimetrie herangezogen. Die Auswertung konzentrierte sich dabei vor allem auf die Herausarbeitung der individuellen Unterschiede in den resultierenden Organdosen durch Berücksichtigung der individuellen Biokinetik der Radiopharmaka und durch Verwendung von ICRP- Referenzphantomen. Es zeigte sich, dass sich die Organdosen für einzelne Patienten signifikant unterscheiden. Die Ursache hierfür liegt folglich in der individuell verschiedenen Biokinetik der Radiopharmaka. Es ergaben sich jedoch auch signifikante Unterschiede in den berechneten Organdosen, je nachdem wie das Blut innerhalb der Organe im biokinetischen und dosimetrischen Modell berücksichtigt wird. Dieser Aspekt wurde bisher wenig beleuchtet und ist dementsprechend wissenschaftlich interessant. Er wurde daher anhand der Testdatensätze näher untersucht und für eine eigene Veröffentlichung aufbereitet (Zvereva et al.). Des Weiteren wurde begonnen, zur personalisierten Dosisberechnung die Ermittlung patientenspezifischer Voxelmodelle (und dementsprechende SAF-Werte) miteinzubeziehen. Um patientenspezifische SAF-Werte zu erhalten, soll eine individuelle Anpassung bestehender physiologischer Modelle mit Hilfe sogenannter Polygon-Mesh-Modell erfolgen. Hierzu wurde das männliche polygonbasierte Referenzmodell so skaliert, dass es in von außen leicht messbaren Größen einem bestehenden großen und einem kleinen Voxelmodell gleicht. Die neu-dimensionierten Polygonmodelle wurden mit einer Voxelgröße von 1 mm³ voxelisiert, und damit die spezifischen absorbierten Anteile (SAF) für interne Photonen- und Elektronenquellen berechnet. Durch Kombination der verschiedenen SAFs mit individuellen biokinetischen Modellen des Radiopharmazeutikums 18F-FDG wird der Einfluss der Ungenauigkeit in Statur und ermittelter kumulativer Aktivitäten auf die Patientendosis untersucht. Erste Auswertungen mittels Unsicherheits- und Sensitivitätsanalysen wurden bereits durchgeführt.

AP 4: Personalisierte Risiken

Institut für Medizinische Biometrie, Epidemiologie und Informatik
Johannes-Gutenberg Universität Mainz

Zur Modellierung der Risiken für langfristige Folgeerkrankungen nach Exposition gegenüber ionisierender Strahlung über 4 Gy durch Strahlentherapie wurden für folgende Erkrankungsgruppen Daten aus vorhandenen Studien in eine Datenbank überführt:

  • Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Nach systematischer Literaturrecherche wurden aus 1132 Abstracts 344 Volltext-Artikel daraufhin geprüft, ob eine Exposition über 4 Gy vorlag, ob für die untersuchten Patienten eine absorbierte Herzdosis rekonstruiert wurde, und ob dosis-bezogene relative Risiken für einen der Endpunkte Myokardinfarkt, Ischämische Herzkrankheit sowie kardialer Tod berechnet wurden. Die berichteten relativen Risiken aus 12 Artikeln wurden extrahiert und in ein gemeinsames Modell zusammengeführt.
  • Schlaganfall. Für Schlaganfall wurde nur eine relevante Publikation identifiziert, die hinsichtlich Dosimetrie und Risiko-Berechnung die Einschlusskriterien erfüllt.
  • Zweitmalignome. Von 141 geprüften Volltext-Artikeln wurden 42 Artikel ausgewählt, die sich auf Patientengruppen mit Exposition über 4 Gy durch Strahlentherapie beziehen, absorbierte Organ-Dosen rekonstruiert haben und relative Risiken für Dosis-Kategorien oder aber stetige Excess Relative Risks pro Gray berichten. Aus allen Artikeln wurden die berichteten Risiken extrahiert und in eine dynamisch visualisierbare Datenbank überführt. Getrennt nach Exposition im Kindes- vs. Erwachsenenalter sowie nach Gruppe der Zweitmalignome werden die Daten derzeit in ein integriertes Modell überführt.

 

Institut für Strahlenschutz
Helmholtz Zentrum München

Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Zweittumoren nach Strahlenexposition mit niedriger und mittlerer Dosis:

Mit der Ableitung der Risikomodelle für Leukämien und Lymphome, sowie für ischämische Herzerkrankungen und zerebrovaskuläre Erkrankungen ist die Modellierung der Kohorten-Daten abgeschlossen. Dies gilt für alle betrachteten Erkrankungen, sowie Gruppen von Erkrankungen. Mit der Methode der Multi-Modell-Inferenz wurden verschiedene Modelle kombiniert, wenn sie die gleichen Daten ähnlich gut beschreiben.
Eine Methode zu Übertragung des Risikos von der untersuchten Kohorte auf eine Brustkrebspatienten in Deutschland wurde entwickelt. Dabei wird das Risiko sowohl multiplikativ als auch additiv übertragen und die Unsicherheit in dieser Methode voll berücksichtigt, ebenso wie die Lebenserwartung der Patientinnen. Für die zuletzt modellierten Endpunkte sind einige Aspekte der Risikoübertragung (z.B. zu berücksichtigende Körper-/Organregionen, Anteil multiplikativen Übertrags) noch in Diskussion.
Die Dosisverteilungen in ipsilateraler Lunge, Herz, kontralateraler Brust und Knochenmark besitzen extrem starke Dosisgradienten, die Dosisverteilungen können von mGy bis mehreren 10 Gy innerhalb des Organs reichen. Da keine epidemiologischen Daten für solch inhomogene Dosen vorliegen, soll in dem vorliegenden Projekt eine lineare Interpolation zwischen Niedrig-Dosis-Modellen und Hoch-Dosis Risikokoeffizienten vorgenommen werden. Details dieser Interpolation müssen noch abgestimmt werden.
Von den klinischen Partnern (AP2) wurden Datensätze von ca. 150 Brustkrebspatientinnen für bis zu 5 verschiedene Therapiearten zur Verfügung gestellt mit detaillierter Verteilung der Organdosen. Diese Daten werden zusammen mit AP2 analysiert. Sie müssen mit den Risikomodellen analysiert werden, um den Einfluss aller klinischen Parameter voll berücksichtigen zu können.

AP 5: Software

Institut für Strahlenschutz
Helmholtz Zentrum München

Arbeitspaket 5 führt die Ergebnisse der anderen Arbeitspakte zusammen und wird zwei Software-Pakete bereitstellen, die Spätrisiken bei der Bestrahlung der Brust quantitativ bewerten. Die Software-Pakete ermöglichen:

(a) eine Quantifizierung des Strahlenrisikos für Zweittumore in Organen nahe des Zielvolumens bzw. für Tod durch kardiovaskuläre Erkrankungen. Eingangsgrößen sind dabei die Organdosen (Dosis-Verteilungen) und individuelle Daten.
(b) einen Vergleich alternativer Strahlentherapie-Techniken nach Brustkrebs und Diagnose-Techniken bei Herzuntersuchungen hinsichtlich der geschätzten Lebenszeitrisiken für strahleninduzierten Krebs und kardiovaskuläre Mortalität. Auch hierbei werden individuelle Daten berücksichtigt.

Die Software-Pakete werden als eigenständige und benutzerfreundliche Windows-Applikationen mit graphischer Benutzeroberfläche erstellt. Die Modelle des Risikos für solide Tumore und Tumore des blutbildenden Systems nach Exposition mit niedrigen Dosen (<4 Gy) wurden aus dem epidemiologischen Follow-up der Atombombenüberlebenden von Hiroshima und Nagasaki (Life Span Study, LSS Kohorte) abgeleitet. Sie sind bereits in die Software-Pakete implementiert. Auch die Modelle für das Mortalitätsrisiko durch kardiovaskuläre Erkrankungen nach Exposition niedriger Dosen wurden aus der LSS Kohorte abgeleitet. Die Modelle, die das Strahlenrisiko nach hohen Dosen (>4 Gy) beschreiben, werden an Hand anderer Kohorten und epidemiologischer Studien entwickelt. Kohorten-spezifische Risikoschätzungen werden an die deutsche Bevölkerung angepasst (transferiert). Dazu werden Landes- und Diagnose-spezifische epidemiologische und statistische Daten verwendet. Eine systematische Untersuchung der Organdosis-Verteilungen als Funktion der spezifischen Strahlentherapie-Technik und der individuellen Anatomie wird derzeit aktiv entwickelt.

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