Stand der Aktivitäten (Januar 2017)

AP 1: PASSOS-Herzstudie

Institut für Medizinische Biometrie, Epidemiologie und Informatik
Johannes-Gutenberg Universität Mainz

Klinik und Poliklinik für Radioonkologie und Strahlentherapie
Johannes-Gutenberg Universität Mainz

Frauenklinik, Universitätsklinikum Würzburg
Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe
Universitätsklinikum Ulm

Klinik für Strahlentherapie und Radioonkologie
Universitätsklinikum Ulm

Dosimetrie

Eine exakte Dosimetrie wurde bei 393 + 398 Patientinnen aus Mainz + Ulm für 7 Herz-Strukturen durchgeführt. Technische Behandlungsdaten aus der Radioonkologie wurden für 1019 Mainzer Patientinnen mit Strahlentherapie ermittelt. Die klinische Akten wurden mit diesen Daten zusammengeführt, ergänzt und korrigiert.
Die exakt dosimetrierte Stichprobe wurde nach aktueller SOP für mehrere Herzstrukturen und Dosis-Metriken detailliert analysiert. Zur Genauigkeit der retrospektiven Dosisanalyse wurden Untersuchungen durchgeführt. Für drei Dosis-Metriken (mittlere Dosis, Dosis in den am stärksten exponierten zwei Kubikzentimeter, Anteil des Volumens mit mehr als 10 Gy), wurden Vorhersagemodelle für  die Herz-Strukturen entwickelt und der Vorhersagefehler quantifiziert (Wollschläger et al. 2016, 2017).

Die Konturierungs-Reliabilität des Herzatlas wurde in einer Multi-Center Studie mit Auswertung zur geometrischen und dosimetrischen Inter-Rater-Übereinstimmung validiert.

 

Epidemiologie

Rekrutierung der Kohorte: Einschlusskriterien zur Aufnahme in die PASSOS-Herzstudie waren loco-regionale Primärtumore (ICD C50, D05), die zwischen dem 1.1.1998 und 31.12.2008 diagnostiziert worden sind. Für alle Patientinnen wurden klinisch relevante Daten zu den Details der Erstdiagnose erhoben (TNM-Status, Rezeptorstatus, Alter bei Diagnose etc.), Details zur Therapie und zu (kardiovaskulären) Ko-Morbiditäten, die bereits zum Zeitpunkt der Erstdiagnose prävalent waren. Insgesamt 1.250 ehemalige Patientinnen der Universitätsmedizin Mainz erfüllten die Einschlusskriterien für die PASSOS-Herzstudie. Zusammen mit den bereits vorliegenden Daten der BRENDA-Studie aus Ulm (und Netzwerkkliniken) umfasste die PASSOS-Herzstudie 11,982 Brustkrebspatientinnen.

Follow up zur Mortalität: Als Stichdatum für das Mortalitäts-Follow up wurde der 31.12.2012 festgelegt, so dass die maximale Beobachtungszeit 14 Jahre betrug. Die Ermittlung des Vitalstatus der Patientinnen zu diesem Stichtag erfolgte über die Einwohnermeldeämter. Bei verstorbenen Patientinnen wurden zur Bestimmung der Todesursachen die zuständigen Gesundheitsämter kontaktiert. Für jede verstorbene Person (n=2.467) wurde der vertrauliche Teil der Todesbescheinigung mit Angabe der Todesursache angefordert und die in der anonymisierten Todesbescheinigung spezifizierte Kausalkette nach ICD-10 (10th revision of the International Classification of Diseases) codiert.

Erfassung der Morbidität: Informationen zu strahlenbedingten kardialen Folgeerkrankungen (koronare Herzkrankheit, Herzklappenfehler, Reizleitungsstörungen des Herzens) wurden in einem Fragebogensurvey erhoben. Der Versand eines Fragebogens zu kardiovaskulären Erkrankungen und individuellen Lebensstilfaktoren erfolgte im Jahr 2014. Die angeschriebenen Patientinnen wurden zudem um die Einwilligung gebeten, die im Fragebogen angegebenen Daten (Selbstauskünfte zu kardiovaskulären Erkrankungen mit Diagnosedatum) beim behandelnden niedergelassenen Arzt validieren zu dürfen. Von 9.338 angesprochenen ehemaligen Patientinnen haben insgesamt 5.502 Frauen (58,9%) entweder den Fragebogen an das jeweilige Studienzentrum zurückgeschickt. Die standort-spezifischen Responseraten liegen bei 74,5% (Ulm), 70,5% (Mainz) und 51,0% (Netzwerkkliniken).

Ergebnisse:

Fragestellung 1: Wie beeinflusst die moderne Strahlentherapie das kardiale Mortalitätsrisiko bei Brustkrebspatientinnen?

In einer multivariaten Cox-Regression wurde der gleichzeitige Einfluss mehrerer Variablen auf das kardiale Mortalitätsrisiko untersucht (Abb. 1). Die Lateralität hat keinen statistisch signifikanten Effekt auf das kardiale Sterberisiko, mit einem Hazard Ratio (HR) 0.94 (95% Konfizenzintervall [KI] 0.64–1.38) bei linksseitiger Bestrahlung versus rechtsseitiger Bestrahlung. Als Confounder wurden in diesem Modell die Variablen Alter bei Brustkrebsdiagnose, Chemotherapie und kardiale Vorerkrankungen berücksichtigt. Erwartungsgemäß stellt sich das Alter als signifikanter Risikofaktor für die kardiale Sterblichkeit dar, ebenso wie Herzerkrankungen, die bereits zum Zeitpunkt der Brustkrebsdiagnose prävalent waren. Die kardiotoxischen Effekte der Chemotherapie zeigen in diesem Analysemodell keine statistisch signifikanten Auswirkungen auf den Endpunkt der kardialen Sterblichkeit. Eine Sensitivitätsanalyse zeigte für Frauen, die keine RT erhalten haben vergleichbare Ergebnisse (Merzenich et al. 2017).

 

Fragestellung 2: Wie beeinflusst die moderne Strahlentherapie das kardiale Morbiditätsrisiko bei Brustkrebspatientinnen?

Als kardiales Ereignis wurde das (selbstberichtete) Auftreten von Herzinfarkt, Angina Pektoris, koronarer Herzkrankheit, Arrhythmie oder Herzklappendefekt nach Brustkrebstherapie definiert. Insgesamt 458 inzidente kardiale Events (von 4.474 Respondern) wurden in einer weiterführenden Analyse betrachtet. Als Proxy für die Exposition gegenüber ionisierender Strahlung wurde in einer multivariaten Cox-Regression der Einfluss der Lateralität auf das kardiale Erkrankungsrisiko untersucht (Abb. 2). Bei linksseitiger versus rechtsseitiger Bestrahlung zeigt sich ein Hazard Ratio von 1,07 (95% KI 0,89 – 1,29) und somit keine statistisch signifikante Risikoerhöhung für kardiale Ereignisse. Das Modell berücksichtigt den gleichzeitigen Einfluss des Alters bei Brustkrebsdiagnose sowie kardiovaskulärer Risikofaktoren (Schilddrüsenerkrankung, Bluthochdruck, Hyperlipoproteinämie, Diabetes, CoPD, BMI, chronische Nierenerkrankung). Weiterhin wird für die kardiotoxischen Effekte der Chemotherapie und endokrinen Therapie adjustiert (Wollschläger et al. 2017).

AP 2: Dosimetrie Therapieverfahren

Klinik und Poliklinik für Strahlentherapie
Universität Rostock

Klinik für Strahlentherapie und Radioonkologie
Universitätsklinikum Leipzig

An den Universitäten Leipzig und Rostock wurden retrospektiv Bestrahlungspläne mit Hilfe verschiedener Bestrahlungstechniken für rund 150 Patientinnen erstellt (3D-CRT, IMRT, Brachytherapie, hybride Techniken) und sowohl klinische, geometrische als auch dosimetrische Parameter aufgenommen. Bei der Betrachtung der Dosis-Volumen-Beziehungen hat sich gezeigt, dass die Verteilung von Hoch- und Niedrigdosisvolumina innerhalb nahegelegener Risikoorgane unter Verwendung verschiedener Bestrahlungstechniken zum Teil sehr stark variiert. Zudem erhöht sich unter Verwendung der IMRT-Technik in fast allen Fällen die mittlere Dosis nahegelegener sowie entfernter Risikoorgane um ungefähr 5-20%. Eine explizite Schonung des Herzens unter Verwendung der IMRT Technik z.B. führt zwar zu einer moderaten Verringerung des Hochdosisvolumens im Myocard, erhöht gleichzeitig die Lungendosis zum Teil um ein Vielfaches des Wertes der entsprechenden Schonung des Herzens. Die Dosis der kontralateralen Mamma steigt ungefähr um den Faktor 2-3 bei Verwendung der IMRT Technik. Für eine personalisierte Quantifizierung der Wahrscheinlichkeit des Eintretens von Sekundärkarzinomen bei Anwendung der verschiedenen Techniken wurden die Daten an AP4 übergeben.

AP 3: Dosimetrie Diagnostik Herzerkrankungen

Abteilung für Medizinische Strahlenphysik und Diagnostik
Helmholtz Zentrum München

Neben der individuellen Biokinetik wurden auch patentienspezifische Voxelmodelle (und dementsprechende SAF-Werte) zur personalisierten Dosisberechnung miteinbezogen. Um patientenspezifische SAF-Werte zu erhalten, erfolgte eine individuelle Anpassung bestehender physiologischer Modelle mit Hilfe sogenannter Polygon-Mesh-Modelle. Hierzu wurde das männliche polygonbasierte Referenzmodell so skaliert, dass es in von außen leicht messbaren Größen einem bestehenden großen und einem kleinen Voxelmodell gleicht. Mit diesen Modellen wurden die spezifischen absorbierten Anteile (SAF) für interne Photonen- und Elektronenquellen berechnet. Durch Kombination der verschiedenen SAFs mit individuellen biokinetischen Modellen eines auf 18F basierenden Radiopharmazeutikums wurde der Einfluss der Ungenauigkeit in Statur und ermittelter kumulativer Aktivitäten auf die Patientendosis untersucht. Ein wissenschaftlicher Artikel dazu wurde eingereicht. Davon ausgehend wurde mittels der Unsicherheits- und Sensitivitätsanalyse untersucht, welche Parameter bei der Bestimmung einer individuellen Dosis bei der Nuklearmedizin besonders gut bekannt sein müssen. Es hat sich herausgestellt, dass das Wichtigste die genaue Bestimmung der Organaktivitäten ist. Die spezifischen absorbierten Anteile (SAF) beeinflussen die Dosis nur in zweiter Ordnung. Daher sind zu deren Berechnung keine detailgetreuen patientenspezifische Modelle notwendig, sondern Näherungsmodelle sind dafür ausreichend. Ein entsprechender Entwurf für eine Veröffentlichung wurde verfasst, und wird demnächst eingereicht.

AP 4: Personalisierte Risiken

Institut für Medizinische Biometrie, Epidemiologie und Informatik
Johannes-Gutenberg Universität Mainz

Institut für Strahlenschutz
Helmholtz Zentrum München

Zur Modellierung der Risiken für langfristige Folgeerkrankungen nach Exposition gegenüber ionisierender Strahlung über 4 Gy durch Strahlentherapie wurden für folgende Erkrankungsgruppen Daten aus vorhandenen Studien in eine Datenbank überführt:

  • Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Nach systematischer Literaturrecherche wurden aus 1132 Abstracts 344 Volltext-Artikel daraufhin geprüft, ob eine Exposition über 4 Gy vorlag, ob für die untersuchten Patienten eine absorbierte Herzdosis rekonstruiert wurde, und ob dosis-bezogene relative Risiken für einen der Endpunkte Myokardinfarkt, Ischämische Herzkrankheit sowie kardialer Tod berechnet wurden. Die berichteten relativen Risiken aus 12 Artikeln wurden extrahiert und in ein gemeinsames Modell zusammengeführt.

  • Zweitmalignome. Von 141 geprüften Volltext-Artikeln wurden 42 Artikel ausgewählt, die sich auf Patientengruppen mit Exposition über 4 Gy durch Strahlentherapie beziehen, absorbierte Organ-Dosen rekonstruiert haben und relative Risiken für Dosis-Kategorien oder aber stetige Excess Relative Risks pro Gray berichten. Aus allen Artikeln wurden die berichteten Risiken extrahiert und in eine dynamisch visualisierbare Datenbank überführt. Getrennt nach Exposition im Kindes- vs. Erwachsenenalter sowie nach Gruppe der Zweitmalignome wurden die Daten in ein integriertes Modell überführt.

Modelle für die Risiken von langfristigen Folgeerkrankungen nach Exposition gegenüber ionisierender Strahlung bei niedrigen und mittleren Organdosen, wie sie bei radiologischen Untersuchungen oder in Strahlentherapie bei vom behandelten Tumor weiter entfernten Organen auftreten, wurden vor allem aus den Daten der Atombombenüberlebenden entwickelt. Ein Vorteil dieses Datensatzes ist, dass Risikoabhängigkeiten vom Alter und vom Geschlecht berücksichtigt werden können. Die unterschiedlichen Erkrankungsraten zwischen japanischer und deutscher Bevölkerung wurden mathematisch korrigiert. Organe, die keinen hohen Dosen ausgesetzt sind und in denen sich vergleichsweise selten strahleninduzierter Krebs entwickelt, wurden gruppiert behandelt, um die statistische Aussagekraft in der Kohorte zu erhöhen. Mit der Methode der Multi-Modell-Inferenz wurden verschiedene Modelle kombiniert, wenn sie die gleichen Daten ähnlich gut beschreiben. Die Dosisverteilungen in ipsilateraler Lunge, Herz, kontralateraler Brust und Knochenmark besitzen extrem starke Dosisgradienten: Die Dosisverteilungen können von mGy bis zu mehreren 10 Gy innerhalb des Organs reichen. Keine epidemiologische Studie kann diesen Dosisbereich mit entsprechender statistischer Aussagekraft abdecken. Im vorliegenden Projekt wird deshalb eine Interpolation zwischen Niedrig-Dosis-Modellen und Hoch-Dosis Risikokoeffizienten vorgenommen. Die Interpolation basiert auf den den einzelnen Studien zu Grunde liegenden Dosisbereichen, sowie der Ähnlichkeit der in den Studien untersuchten Expositionsszenarien zur für PASSOS relevanten medizinischen Exposition.

Von den klinischen Partnern (AP2) wurden Datensätze von ca. 150 Brustkrebspatientinnen für bis zu 5 verschiedene Bestrahlungstechniken zur Verfügung gestellt mit detaillierter Verteilung der Organdosen. Diese Daten wurden zusammen mit AP2 analysiert. Für alle Bestrahlungstechniken wurde ein Vorhersage-Modell der Dosisverteilung in Lunge, Herz und kontralateraler Brust in Abhängigkeit von anatomischen Parametern entwickelt. Damit können die Organdosen bereits vor der Therapie-Planung abgeschätzt werden.

AP 5: Software

Institut für Strahlenschutz
Helmholtz Zentrum München

Die Software befindet sich gerade noch in der Entwicklung, und wird die folgenden Betriebsarten bieten:

  • “Tool zur Risikoabschätzung (Strahlentherapie von Brustkrebs)”: Personalisierte Berechnung der strahleninduzierten kumulativen Risiken/Lebenszeitrisiken und des Baselinerisikos für Zweittumoren oder Tod infolge einer kardiovaskulären Erkrankung, für verschiedene Anwendungen der Strahlentherapie
  • “Tool zur Risikoabschätzung (Herzdiagnostik)”: Personalisierte Berechnung der strahleninduzierten kumulativen Risiken/Lebenszeitrisiken und des Baselinerisikos für Tumore, nach Exposition durch Röntgenstrahlen oder nuklearmedizinischen Diagnose- und Bildgebungsverfahren
  • “Risikorechner”: Personalisierte Berechnung der strahleninduzierten kumulativen Risiken/Lebenszeitrisiken für maligne Erkrankungen, mit vom Nutzer angegebenen mittleren Organdosen

Die Risikoschätzungen werden für verschiedene Endpunkte berechnet, definiert durch die Liste von malignen Erkrankungen, gemäß der ICD10 Klassifikation, und vorzeitiger Tod infolge eines kardiovaskulären Vorfalls oder einer kardiovaskulären Erkrankung. Die Endpunkte für Krebs können folgendermaßen definiert werden: aggregiert für alle, alle soliden, und alle hämatologischen malignen Erkrankungen oder einzeln für jede maligne Erkrankung.

Die Programmierung der ersten Betriebsart des Tools, die die komplizierteste und umfangreichste Anwendung darstellt, ist derzeit am weitesten fortgeschritten. Bei dieser Betriebsart werden die Risiken, unter Einbezug der individuellen Eigenschaften einer Brustkrebspatientin, wie Alter bei Diagnose, diagnostiziertes Stadium der Krankheit und Tumorlokalisation (Seite), evaluiert. Das Rauchverhalten, Tumorlokalisation (Quadrant) und weitere anatomische Parameter, spezifisch dem Radiotherapieplan, werden als nächstliegende Erweiterungen des implementierten Tools betrachtet.

In der ersten Betriebsart (Brustkrebstherapie) läuft das Programm derzeit auf einem umfangreichen dosimetrischem Datensatz. Dieser beinhaltet:

  • 9964 individuelle Dosis-Volumen-Histogramme von 128 Patientinnen, für die verschiedenen Radiotherapiemodalitäten und die Organe nah am geplanten Therapievolumen (PTV): kontralaterale Brust, ipsi- und kontralaterale Lungen, Herz, Speiseröhre, Schilddrüse, Magen, Leber
  • 78 Dosisverteilungen für die verschiedenen Radiotherapiemodalitäten, einer Auswahl der entfernten Organe im ganzen Körper, gemittelt über die Patientinnen
  • 113 Verteilungen der mittleren Organdosis für die verschiedenen Radiotherapiemodalitäten, der restlichen entfernten Organen im ganzen Körper

Risikoschätzungen für Organe nahe am PTV werden erschwert durch stark ungleichförmige Dosisverteilungen. Diese reichen von sehr niedrigen Dosen bis zu Dosen im mittleren zweistelligen Gray Bereich. Die Integration des Risikos innerhalb dieser Organe wird deshalb durchgeführt, in dem sowohl Risikomodelle aus dem Niedrigdosisbereich (LD), als auch aus dem Hochdosisbereich (HD), wie oben im Abschnitt AP4 beschrieben, verwendet werden. Krankheitsspezifische Dosisbereiche wurden gewählt für einen glatten Übergang von LD- zu HD-Modellen. Multi-Modell Inferenz (MMI) wird verwendet um verschiedene Risikomodelle, unter Einbezug der statistischen Qualität, zu kombinieren und so die Unsicherheit, die den epidemiologischen Daten innewohnt, mit einzubeziehen.

Alle Risikoschätzungen werden als kumulative strahleninduzierte Exzessraten, für die Zeitabschnitte 5, 10, 15 und 20 Jahre nach Radiotherapie und für die gesamte Lebenszeit nach Radiotherapie, berechnet. Die Integration der Risikoschätzung über die Zeit berücksichtigt:

  • Das länderspezifische Baselinerisiko für die Erkrankungen, und die Vitaldaten für die deutsche Bevölkerung (Bevölkerungsgröße, Sterbetafel, krankheitsspezifische Mortalität)
  • Die länderspezifische relative Überlebenswahrscheinlichkeit in Abhängigkeit vom diagnostiziertem Brustkrebsstadium
  • Die Latzenzzeit der Krankheiten des jeweiligen Endpunkts
  • Die Übertragung des Strahlenrisikos der epidemiologischen Kohorten auf die deutsche Bevölkerung
  • Die Ungleichmäßigkeit der Dosisverteilung in den Organen nah am PTV
  • Die Unsicherheit in den Risikomodellen, den statistischen Daten, in der Übertragung des Risikos, der Latenzzeit, der Dosimetrie und in den anderen dazugehörigen Daten

Für einen vorgegebenen Endpunkt gibt das Tool die kumulierten Werte des Baselinerisikos für zuvor definierte Zeitpunkte aus und das Strahlenrisiko für die vom Benutzer gewählten verschiedenen Strahlentherapiemethoden. Die Unsicherheiten der Risikoschätzung werden im Moment als 95%-Konfidenzintervalle dargestellt; da das Tool eine statistische Stichprobe der Risikoschätzer generiert, kann aber auch jedes andere Konfidenzintervall, oder die Perzentile der Verteilung, berichtet werden.

Aufgrund von unerwarteten Schwierigkeiten und Verzögerungen in anderen Arbeitspaketen, ist die Entwicklung des Tools zurzeit noch nicht vollständig abgeschlossen und wird noch fortgeführt. Eine Arbeitsversion, mit eingeschränkter Funktionalität, wird in naher Zukunft erwartet.

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